睡眠是维护健康的基本生理过程，但随着现代生活方式的影响，睡眠质量低下和缺乏睡眠的人数逐渐增加，进而引发多种健康问题。睡眠片段化（Sleep Fragmentation, SF）是睡眠结构的中断，常见于阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）、衰老及神经退行性疾病中。长期的睡眠中断已被证实与多种生理功能障碍相关，包括代谢、认知、心血管和免疫系统的紊乱。

例如，睡眠中断可能改变大脑的代谢方式，干扰代谢激素（如瘦素和胃饥饿素）的调控，进而导致认知功能障碍和2型糖尿病的发生。此外，长期的睡眠中断还可能造成多种组织内的细胞损伤和死亡，睡眠呼吸暂停患者常常伴随肠道屏障功能受损和肠道微生物群的失衡。因此，解决睡眠障碍对预防代谢功能障碍至关重要。

2024年8月19日，四川大学华西医院的李涛教授团队联合其他研究机构在《Cell Metabolism》杂志上发表了题为《Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption》的封面文章。该研究聚焦于人群普遍存在的睡眠问题—碎片化睡眠（SF）对葡萄糖代谢稳态和认知功能的影响，首次揭示了乙酸在SF中维持糖代谢稳态及认知功能的重要作用，系统分析了乙酸通过激活丙酮酸羧化酶，促进下丘脑星形胶质细胞的糖酵解与TCA循环，调节葡萄糖代谢，从而维持SF中的代谢平衡和认知表现。

研究团队利用塔望科技开发的小鼠睡眠剥夺系统，对自由活动的小鼠进行了间歇性刺激，建立了慢性SF模型。同时，该研究还使用了塔望科技的能量代谢系统，实时监测小鼠在24小时内的进食和活动情况。

研究发现，SF小鼠出现了葡萄糖代谢失衡和认知功能损伤，表现为糖耐量受损和胰岛素敏感性降低，脑部葡萄糖的摄取和利用障碍，造成葡萄糖稳态失衡。进一步分析显示，SF小鼠中的肠道产乙酸菌群发生了显著变化。通过核磁共振碳谱（13C-NMR）和13C-Flux分析等技术，研究者发现下丘脑的乙酸水平上升，而乙酰辅酶A合成酶1（ACSS1）的表达显著下降，导致乙酸在线粒体中的氧化利用减少，乙酸在下丘脑的浓度上升。

外源性提高全身和下丘脑的乙酸水平对改善SF小鼠的糖耐量、胰岛素敏感性及学习记忆等认知功能发挥了积极作用。相反，降低乙酸水平加剧了SF小鼠的代谢和认知异常，提示在SF状态下，适应性增加的乙酸可改善由睡眠紊乱引起的糖代谢异常和认知损伤。

研究还显示，ACSS1在星形胶质细胞中特异性高表达，且在SF状态下，星形胶质细胞特异性基因敲除小鼠的葡萄糖代谢和认知功能均优于同窝野生型小鼠。这表明下丘脑ACSS1的表达下降导致乙酸积聚，从而影响葡萄糖代谢和认知功能。

此外，SF小鼠下丘脑的室旁核（Paraventricular Nucleus, PVN）中的星形胶质细胞显著活化。研究者通过神经环路示踪和电生理检测发现PVN与海马之间存在神经结构与功能的联系。针对PVN区域的乙酸水平进行特定干预，可以改变SF小鼠的葡萄糖代谢稳态与认知功能，验证了PVN区域在维持葡萄糖代谢和认知功能中的重要作用。

在体外培养的下丘脑原代星形胶质细胞中，乙酸可促进星形胶质细胞的葡萄糖摄取，并增强丙酮酸羧化酶的活性，进而促进糖酵解和三羧酸循环。研究者通过分子动力学模拟技术发现，乙酸小分子与丙酮酸羧化酶之间存在特定的氨基酸结合序列，从而激活该酶。相应地，特异性干扰PVN区域星形胶质细胞中丙酮酸羧化酶的表达，会部分消除小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知保护作用。

为了进一步探索乙酸在糖代谢异常方面的治疗潜力，研究者对SF小鼠、高脂饮食诱导的肥胖小鼠和db/db糖尿病小鼠进行了为期两周的乙酸钠处理，结果显示乙酸能够改善这些模型小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。此外，通过全基因组关联分析，研究发现乙酸与人群中的葡萄糖代谢相关表型（包括空腹血糖、空腹血胰岛素、HOMA-IR和2型糖尿病）存在负遗传相关性。这些发现进一步强化了乙酸与人类葡萄糖代谢稳态之间的紧密联系。

综上所述，该研究揭示乙酸通过促进星形胶质细胞中的丙酮酸羧化酶，从而提升糖酵解与TCA循环，改善SF小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知功能，为理解乙酸在维持睡眠紊乱中的代谢平衡和促进认知功能提供了全新机制，并成功作为封面文章发表在《Cell Metabolism》。在此，人生就是博希望借此研究的进展，推动更多人关注睡眠健康与代谢疾病之间的关系，探寻更好的治疗方案。

塔望科技所开发的睡眠剥夺系统及能量代谢系统在本研究中的参与深感荣幸，感谢李涛教授团队的指导与建议，使我们在产品开发过程中不断完善，确保数据收集的稳定性和处理的便利性。四川大学华西医院的李涛教授、中国科学技术大学的曹洋教授及新疆自治区人民医院的李南方教授为该论文的共同通讯作者，贺琴琴、戢力维等为共同第一作者。

李涛教授简介：四川大学华西医院研究员，博士生导师，中组部“万人计划”青年拔尖人才。现任四川大学华西医院科技部副部长，线粒体与代谢医学研究室主任，同时也是国家老年疾病临床医学研究中心“线粒体代谢与衰老研究室”的主任。李教授在多个国际知名期刊上发表了超过50篇的SCI论文，致力于线粒体能量代谢与心肌损伤修复等领域的研究。