近日，Vapourtec厂商分享了一个生物医学领域的创新案例：诺和诺德的科研团队通过先进的连续流动技术，在肽类和蛋白质的C端α-氨基化过程中取得了显著的突破。这项创新技术突破了传统方法的限制，为肽类药物的高效合成提供了新的解决方案！诺和诺德的科学家们成功运用连续流技术，从半胱氨酸延伸的多肽前体，实现了肽和蛋白质的C端α-氨基化。这个过程分为三个步骤：半胱氨酸的巯基与光标记物的取代、光诱导脱羧消除及烯酰胺的断裂。在VapourtecR系列流动系统中，配备UV-150光化学反应模块，实现了肽YY类似物的克级合成，当前技术在商业化规模上尚无法达到这样的效果。

在现代合成中，肽类治疗剂的机遇与挑战并存。近年来，基于肽的疗法经历了一次复兴，这与化学及结构生物学的进步息息相关。特别是在改善肽类药物半衰期短及口服生物利用度差等局限性方面，取得了显著进展。传统的固相肽合成（SPPS）方法在大规模生产时存在困难，此时，重组生产成为一种替代选择，但使用该方法制备C端α-酰胺的肽尤其具有挑战性。

此次研究结合了重组生产与光流动技术，基于Baker团队的先前工作，采用了C端半胱氨酸残基与光不稳定试剂4-氯-7-硝基-苯并-呋喃（NBD-Cl）的反应。在光照的作用下，中间体经历了脱羧和片段化序列，实现了C端N-乙-烯酰胺的合成。乙-烯基可通过酸水解或逆电子需求Diels-Alder（IEDDA）反应去除，最终得到C端α-酰胺，这一过程对酸敏感的肽和蛋白质（如糖肽）也具有良好的兼容性。

在小规模（250μM）下，该协议成功应用于GLP-1R激动剂的批量合成，例如GLP-1(7-36)，这类重要治疗性肽包括已上市药物艾塞那肽和利西那肽，以及其他生物相关靶点，如胃泌素释放肽、骨蛋白及布列维特。使用VapourtecR系列流动系统配备UV-150光化学反应模块的放大过程显示了其高效性。第一个例子展示了PYY类似物的合成，这是一种参与调节食欲的肽。以4克起始材料进行反应，C端半胱氨酸与NBD-Cl反应，随后在流动条件下进行光诱导断裂，最终生成目标酰化肽，纯化后的总产率达到20%。

第二个案例展示了将12克重组的81个氨基酸的GLP1R-淀粉样蛋白R共激动剂前体肽转化为目标肽酰胺，产率高达78%，过程迅速且高效。Harris及团队总结道，这种方法不仅适用于多种底物，且能够快速、高效地将肽和蛋白质转化为对应的C端酰胺，提升了生产效率，整套过程在一天内便能完成。这项创新为肽药物的开发和生产带来了革命性的变革，展示了人生就是博在生物制药领域的潜力。

综上所述，VapourtecR系列流动系统的引入，使得肽类药物的合成在商业规模上实现了可行性，从而突破了现有技术的瓶颈。无论是小规模试验还是大规模生产，该技术都能实现高效、精确的合成。此技术的广泛应用，不仅限于GLP-1R激动剂等重要治疗肽，也可以扩展至其他生物相关靶点，极大推动了生物医药行业的发展。

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